一、概述
罕见病具有发病率/患病率低的重要特征，由于中国人口 基数庞大，罕见病患者的绝对数量并不少，存在未被满足的 临床需求，是重要的公共健康问题之一。因此加快推动罕见 病药物的研发与上市进程，不仅是患者的迫切需求，更是药 品监管机构和制药企业共同努力的目标。
本指导原则适用于已纳入我国罕见病药物管理的化学 药品的上市申请。本指导原则将结合罕见病药物的研发特点，对罕见病化学药物药学研究提出建议，为科学开展和高效推 进药学研究提供参考。
本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认识，不具有强制性的法律约束力。随着科学研究的展，本指导原 则中的相关内容将不断完善与更新。应用本指导原则时，还 请同时参考国际人用药品注册技术协调会（ICH）相关指导 原则和国内已发布的相关指导原则。
二、总体考虑
申请人作为罕见病药物研究开发和注册申报的责任主 体，应充分考虑罕见病药物开发的特殊性（如通常涉及加快 上市需求、生产批次少、生产批量小等），科学制定药学研究 计划，基于罕见病药物研发阶段的 沟通需求提出药学沟通交 流申请。
罕见病药物的药学研究建议参考 ICH 等国际通行指导 2 原则，并符合现行药学研究技术要求，特别是对于涉及工艺 复杂和质控难度大的原料药（例如多肽、寡核苷酸、聚合物、 含多个手性中心、含发酵工艺或者天然来源等药物）、复杂制 剂（例如微球/微乳/脂质体、胶束、透皮制剂、吸入制剂、混 悬型注射剂等）和/或复杂药械组合产品等。
为鼓励和加速推动罕见病药物研发上市，在确保药品质 量可控的前提下，基于风险控制的理念，在生产批量、工艺 验证、稳定性数据提交、注册检验等方面可以进行特殊考量。
罕见病患者群体如涉及儿童，申请人应在研发阶段考虑 儿童用药的特殊性，参考《儿童用药（化学药品）药学开发 指导原则（试行）》等指南开展相关药学研究。
三、药学研究考量
罕见病药物的研发应符合 ICH 等国际通行技术要求，基 于罕见病药物的研发特点开展，保证上市药品的安全有效和 质量可控。
（一）临床试验期间的药学考虑
罕见病药物多采用药品加快上市注册程序，部分情形下 Ⅱ期临床试验可能作为关键临床试验。临床试验期间的药学 变更可能会引入质量风险，需全面审慎地评估变更引入的质 量风险并开展相关研究。申请人应充分考虑药学研究与临床 开发进程及上市申报计划相统一，科学制定药学研究计划。
建议申请人尽早制定合理的研究方案并及时实施。为最 3 大限度减少可能的研发延误，申请人可结合质量风险评估及 时进行生产工艺等变更研究，充分考虑变更对药物安全性和 有效性的影响。例如，在关键临床试验阶段前，建议申请人 确定原料药拟商业化制备工艺（包括起始原料的指定应符合 ICH Q11 要求）和批量，确定制剂拟商业化处方工艺和批量， 完善原料药和制剂质量标准等。通常商业化规模样品关键质 量属性需与关键临床批次样品具有一致性。
如临床试验期间发生药学变更，申请人需参考《创新药 （化学药）临床试验期间药学变更技术指导原则（试行）》， 充分评估在药品开发阶段涉及原料药或制剂生产工艺、处方、 分析方法等变更风险，确认临床试验期间的变更是否会影响 药物的安全性和/或有效性，必要时可能需要额外的非临床研 究或临床研究进行桥接。
（二）生产批量
申请人可以根据罕见病药物特点以及未来商业化需求 拟定合适的制剂生产批量，如不符合常规制剂批量要求，建 议在关键临床前与药品监管机构沟通生产批量问题。建议原 料药生产批量至少满足一批商业化制剂生产需要。
（三）工艺验证
建议申请人参考 ICH Q7、ICH Q8、GMP 及其附录《工艺验证检查指南》等相关要求，综合考虑先验知识、产品特 性及工艺复杂程度、药品质量体系的稳健程度以及质量风险 4 管理等因素开展工艺验证。基于质量风险管理原则确定验证的批次数量，通常在商 业规模生产条件下至少进行连续三批样品的工艺验证；如果 要使用其他验证批数，需要证明其合理性。
通常采用原料药工艺验证批次用于制剂工艺验证批次 生产。如申请人采用符合 GMP 条件的临床试验批次或开发 批次原料药进行制剂工艺验证批次生产，建议基于质量风险 管理的原则进行充分评估，证明所用原料药批次可以充分代 表商业化生产工艺，并符合其预期的质量标准。
（四）稳定性研究
罕见病药物稳定性研究原则上应参考 ICH Q1 稳定性指 导原则开展。申请人在对已积累的工艺和产品质量数据、稳 定性数据进行充分评估的基础上，可与药品监管机构讨论确定稳定性研究数据提交计划。基于沟通讨论结果，在稳定性 数据方面，可考虑采用具有科学合理支持性依据的数据（如 先验知识和/或可桥接的同一处方工艺的研发/中试规模批次 的数据等）。申请人可在上市申请审评期间提交额外的稳定性数据，以满足获批时药品符合 ICH Q1指导原则相关要求。 建议全面汇总提交支持性稳定性资料，例如临床批次稳定性、 原料药本身的稳定性等，以支持稳定性结论。罕见病药物生 产批次/批量少、积累数据有限，参照 ICH Q1 等稳定性指导 原则要求提交上市后稳定性承诺及稳定性方案。
四、注册检验
应根据《药品注册检验工作程序和技术要求规范（2025 年修订版）》等相关检验规范要求开展注册检验。结合罕见病 药物特点，罕见病用药品注册检验批次可由 3 批减为 1 批， 每批次用量可从全项检验用量的 3 倍减为 2 倍。对于制剂涉及多个原料药生产商的情形，建议采用每个 生产商的原料药各生产 1 批制剂开展注册检验。
五、沟通交流
建议申请人在罕见病药物研发过程中关键阶段（如关键 临床试验前）或就关键问题（如起始原料指定、杂质控制研 究、生产批量、临床试验期间变更、稳定性数据提交计划等） 提出沟通交流，以推进罕见病药物药学研发进程。罕见病药 物如采用药品加快上市注册程序，建议申请人尽早与药品监管机构沟通。对于符合《药审中心加快创新药上市许可申请审评工作 规范（试行）》适用范围的罕见病创新药，以及纳入优先审评 审批程序的罕见病药物，申请人可按相关工作程序要求，基于沟通交流结果，在上市许可申请审评过程中进一步滚动提 交资料。申请人应在药品获批上市前确保已有药学研究资料 能够充分证明药品质量满足上市要求。
六、参考文献
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来源：CDE
冀公网安备 13010802000997号
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